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Durante años, la aparición de mutaciones genéticas se ha relacionado con procesos que ocurren de manera aparentemente impredecible. Sin embargo, una investigación encabezada por científicos israelíes del Instituto Weizmann de Ciencias apunta a una explicación más compleja: el lugar donde una mutación termina estableciéndose puede depender, en buena medida, de las características físicas que rodean al daño en el ADN.
El estudio, dirigido por Noga Levy y Ariel Afek, analizó cómo distintas enzimas encargadas de reparar el material genético reconocen una base dañada. Para ello, el equipo desarrolló un método de alto rendimiento que permitió estudiar miles de secuencias de ADN con lesiones en posiciones controladas. Los resultados mostraron que las enzimas no responden únicamente a la base afectada, sino también a las secuencias que se encuentran a su alrededor.
Una de las claves está en la forma tridimensional que adopta el ADN. Las bases que rodean una lesión pueden modificar propiedades físicas de la molécula, como el ancho del surco menor, y con ello favorecer o dificultar el reconocimiento por parte de una enzima reparadora. En otras palabras, dos daños aparentemente similares pueden tener destinos distintos dependiendo del contexto molecular en el que se encuentren.
Los investigadores estudiaron tres enzimas humanas vinculadas con la reparación por escisión de bases, especialmente dentro de la ruta relacionada con la desaminación de citosina. El análisis reveló que las preferencias de estas proteínas se extienden varios nucleótidos más allá del punto lesionado y que las posiciones vecinas pueden interactuar entre sí, en lugar de actuar de manera independiente.
Para comprender mejor este fenómeno, el trabajo combinó experimentos bioquímicos con análisis estructurales y simulaciones de dinámica molecular. Así, los científicos pudieron relacionar las características de la secuencia con cambios en la geometría del ADN y con la capacidad de las enzimas para reconocer determinadas lesiones.
El hallazgo resulta especialmente relevante porque las mutaciones no se distribuyen de manera uniforme por el genoma. De acuerdo con el estudio, ciertas preferencias observadas en las enzimas reparadoras guardan similitudes con patrones de mutación asociados con el cáncer. Esto sugiere que la manera en que una proteína detecta (o deja pasar) un daño podría contribuir a determinar qué regiones terminan acumulando alteraciones genéticas.
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La investigación no significa que las mutaciones dejen de ser aleatorias en todos los sentidos ni que ya exista una terapia basada directamente en estos resultados. Más bien, aporta una pieza para explicar por qué algunos daños tienen mayores probabilidades que otros de convertirse en cambios permanentes en el genoma.
El equipo del Weizmann considera que comprender estas reglas físicas y bioquímicas podría ayudar, a largo plazo, a interpretar mejor los patrones de mutación relacionados con enfermedades como el cáncer. También abre la posibilidad de estudiar con mayor precisión la interacción entre las enzimas reparadoras y el ADN, un conocimiento que podría ser útil para futuras estrategias terapéuticas.
Por ahora, el descubrimiento representa principalmente un avance en la comprensión fundamental de cómo se mantiene la estabilidad del genoma. La investigación demuestra que, detrás de una mutación, no solo importa qué letra del ADN resultó dañada: también puede ser decisivo el entorno molecular que la rodea y la forma que adopta la propia molécula.
